A02班
軸索輸送モーターKIF5Aによる長距離輸送機構と疾患のクロススケール解析
丹羽 伸介（研究代表者）
東北大学 学際科学フロンティア研究所 准教授
計画研究の概要
私たちのグループは神経細胞内で細胞内輸送を担う分子モータータンパク質に着目して、分子モーターの多量体形成の生理的意義やメカニズム、遺伝的変異によって分子モータータンパク質がタンパク質凝集化を介して神経変性疾患につながるメカニズムを解明する。
分子モータータンパク質キネシンの重鎖遺伝子であるKIF5Aは家族性のALSの原因である。私たちのこれまでの解析でALSを引き起こすようなKIF5A変異はKIF5Aの多量体化を促進し、凝集形成を引き起こすことがわかった(Nakano et al, 2022)。ALS型KIF5Aはモーターとしての活性が過剰上昇していた。
興味深いことに遺伝的な変異を持たない健常人型のKIF5Aも細胞内、in vitroで多量体を形成する傾向があった。KIF5Aは多量体を形成しにくい他のキネシン重鎖のアイソタイプであるKIF5BやKIF5Cよりも長距離運動する傾向がある。本研究では多量体形成がKIF5Aによる長距離輸送に関与しているという仮説を検証する。KIF5Aによる多量体形成のメカニズムを明らかにするために、仁田班との共同研究ではクライオEMを用いた健常人型KIF5Aの構造解析や、ALS変異によって多量体を形成したKIF5Aの構造の解明を目指す。
本研究により分子モータータンパク質キネシン全長の構造や、多量体形成の生理的意義を明らかにすることは、神経細胞内の細胞内輸送のメカニズムの基本原理の理解につながる。
主な研究業績
- Anazawa Y.#, Kita T.#,Iguchi R., Hayashi K., Niwa S. (2022) De novo disease-associated mutations in KIF1A dominant negatively inhibit axonal transport of synaptic vesicle precursors. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, in press
- Imasaki T., Kikkawa S., Niwa S.*, Saijo-Hamano Y., Shigematsu H., Aoyama K., Mitsuoka K.,Shimizu T., Aoki M., Sakamoto A., Tomabechi Y., Sakai N., Shirouzu M., Taguchi S., Yamagishi Y., Setsu T., Sakihama Y., Nitta E., Takeichi M., Nitta R.* (2022) CAMSAP2 organizes a γ-tubulin-independent microtubule nucleation centre through phase separation. eLife (*corresponding authors)
- Nakano J#, Chiba K#* (# equal contribution) and Niwa S* (2022) An ALS-associated KIF5A forms oligomers and aggregates and induces toxicity in neurons. Genes to Cells DOI: 10.1111/gtc.12936 (*corresponding authors)
- Chiba K, Ori-McKenney KM., Niwa S., McKenney RJ (2022). Synergistic autoinhibition and activation mechanisms control kinesin-1 motor activity. Cell Rep. 39(9):110900 DOI: doi: 10.1016/j.celrep.2022.110900
- Lam AJ, Rao L, Anazawa Y, Okada K, Chiba K, Davis M, Niwa S, Gennerich A, Nowakowski DW, McKenney RJ (2021) A Highly Conserved 310-Helix Within the Kinesin Motor Domain is Critical for Kinesin Function and Human Health. Sci. Adv. 7(18) DOI: 10.1126/sciadv.abf1002
- Chiba K, Takahashi H, Chen M, Obinata H, Arai S, Hashimoto K, Oda T, McKenney RJ, Niwa S (2019) Disease-associated mutations hyperactivate KIF1A motility and anterograde axonal transport of synaptic vesicle precursors. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 116(37) 18429-18434