細胞の生死と炎症応答を制御するメゾ複雑体の細胞内分子構造動態の解明
森脇 健太（研究代表者）
東邦大学 医学部 生化学講座 生化学分野 准教授
計画研究の概要
細胞膜の破裂を特徴とする細胞死であるネクローシスは、長らく非制御性細胞死と認識されてきた。しかし現在、ネクローシスを引き起こす複数の分子機構が同定され、「制御性ネクローシス」という新たな概念が確立されている。制御性ネクローシスの1種であるネクロプトーシスは、サイトカインや病原体成分などによって引き起こされる炎症性細胞死で、感染防御や様々な炎症性疾患の病態の増悪に寄与している。ネクロプトーシス誘導時には、マスター制御分子として働くセリン・スレオニンキナーゼRIPK3がネクロソームと呼ばれるタンパク質複合体を形成してその中で活性化し、下流へとシグナルを伝達する。In vitroでの構造学的解析からRIPK3がアミロイド線維を形成することが分かっており、ネクロソームは細胞の生死と炎症応答を制御する機能性アミロイドであると考えられている。しかし、細胞内でのネクロソームの分子構造や動態は不明であり、そのためにその活性制御機構には多くの謎が残されている。本研究では、本領域が有するIn-Cellクロススケール解析手法を活用して、ネクロソームの細胞内分子構造動態を明らかとし、その活性制御機構を解明する。それにより、ネクロソームによる炎症誘導機構の解明、また炎症性疾患の病態の理解と新規治療法の開発に繋がると期待される。
主な研究業績
- *Moriwaki K, Park C, Koyama K, Balaji S, Kita K, Yagi R, Komazawa-Sakon S, Semba M, Asuka T, Nakano H, Kamada Y, Miyoshi E, *Chan FKM. The scaffold-dependent function of RIPK1 in dendritic cells promotes injury-induced colitis. Mucosal Immunol. 2022; 15(1):84-95.
- *Moriwaki K, Balaji S, *Chan FK. The death-inducing activity of RIPK1 is regulated by the pH environment. Sci Signal. 2020; 13(631):eaay7066.
- Moriwaki K, Balaji S, Bertin J, Gough PJ, Chan FK. Distinct Kinase-Independent Role of RIPK3 in CD11c+ Mononuclear Phagocytes in Cytokine-Induced Tissue Repair. Cell Rep. 2017; 18(10):2441-2451.
- Moriwaki K, Chan FK. Regulation of RIPK3- and RHIM-dependent Necroptosis by the Proteasome. J Biol Chem. 2016; 291(11):5948-5959.
- Moriwaki K, Bertin J, Gough PJ, Chan FK. A RIPK3-caspase 8 complex mediates atypical pro-IL-1beta processing. J Immunol. 2015; 194(4):1938-1944.
- Moriwaki K, Balaji S, McQuade T, Malhotra N, Kang J, Chan FK. The necroptosis adaptor RIPK3 promotes injury-induced cytokine expression and tissue repair. Immunity. 2014; 41(4):567-578.
- Li J, McQuade T, Siemer AB, Napetschnig J, Moriwaki K, Hsiao YS, Damko E, Moquin D, Walz T, McDermott A, Chan FK, Wu H. The RIP1/RIP3 necrosome forms a functional amyloid signaling complex required for programmed necrosis. Cell. 2012; 150(2):339-350.